Генетичні захворювання : Аутосомно-домінантні хвороби

      Це захворювання успадковується за домінантним типом і спричинюється аномалією гена FBN1, який кодує білок фібрилін-1. У кожної особи є пара таких генів. Оскільки успадкування відбувається за домінантним типом, то люди, які успадковують один аномальний ген FBN1 від будь кого з батьків будуть уражені зазначеним захворюванням. Синдром Марфана може появлятися у помірній та важкій формах. Особи, з цим захворюванням, як правило, високі, з довгими кінцівками та довгими худими пальцями. Найбільш серйозними ускладненнями хвороби є порушенням структури стінок аорти у вигляді її розширення та розшарування стінок а також пошкодження клапанів серця. Також захворювання може впливати на легені, очі, тверду оболонку спинного мозку, скелет і тверде піднебіння.

      Окрім функцій сполучного білка, який слугує опорою для тканини за межами клітини, білок фібрилін пов’язується з іншим білком, внаслідок чого утворюється трансформуючий фактор росту бета (TGF-β). TGF-β має негативний вплив на судинний тонус гладких м’язів і порушує розвиток цілісного позаклітинного матриксу. Ще однією причиною розвитку хвороби внаслідок мутації гену відповідального за синтез фібриліну, на сьогодні вчені називають накопичення надмірної кількості TGF-β в легенях, клапанах серця та в аорті, що послаблює тканини і викликає симптоми хвороби Марфана. Оскільки блокатори рецеторів ангітоензину зменшують кількість TGF-β, що було продемонстровано з допомогою фармакологічних засобів, які блокують функцію цих рецепторів (напр. лозартан, та ін.). У невеликому клінічному дослідженні за участю молодих осіб із важкою формою хвороби Марфана, котрі застосовували блокатири рецептоів до ангіотензину ІІ у деяких пацієнтів насправді зростання аорти суттєво скоротилося, і відповідно ризик важких серцево-судинних ускладнень знижувався.
 

      Хвороба отримала назву від імені Антуана Марфана, французького педіатра, який вперше описав симптоми захворювання у 1896 році, помітивши риси синдрому у п’ятирічної дівчинки. Ген, що спричинює хворобу був вперше виявлений Франческо Раміресом в центрі Маунт Синай (Нью-Йорк) у 1991 р.

 

      Хоча немає жодних унікальних симптомів синдрому Марфана, проте, поєднання таких ознак як довгі кінцівки, ектопія кришталика, аневризма аорти,  достатньо для того, щоб запідозрити захворювання та скерувати на консультацію до лікаря-генетика. Проте, є більш ніж 30 інших клінічних ознак, які пов’язані з цим синдромом. Більшість з них характеризуються змінами скелету, шкіри і суглобів. Існує також порівняно висока ймовірність того, що в різних сім’ях спостерігатимуться ідентичні мутації.

Ураження кісткової системи

      Більшість видимих ознак синдрому Марфана, пов'язані з кістковою системою. У багатьох людей із синдромом Марфана ріст значно вище середнього. Деякі з них мають довгі кінцівки з довгими тонкими пальцями рук та ніг (арахнодактилія).
      Окрім диспропорцій розвитку кінцівок та надмірного росту хвороба Марфана викликає й інші порушення у функціонуванні кісткової системи. Особливо поширеними є викривлення хребта (сколіоз), лійковидна (всередину) та килеподібна (назовні) деформація грудної клітки, надмірна гнучкість суглобів, високе піднебіння, неправильний прикус, плоскостопість, молотоподібна деформація пальців ступні (коли суглоби пальців на ногах зігнуті і нагадують через це молоток), сутулість, поява безпричинних розтяжок на шкірі (стрії). У деяких пацієнтів може з’являтися біль у суглобах, кістках та м’язах. Також у хворих з синдромом Марфана іноді виникають розлади чи порушення мови (через високе піднебіння і малі розміри щелепи). Також існує ймовірність розвитку в ранньому віці остеоартриту.                                                                                                  

Очі і зір     

Часто хворі із синдромом Марфана зкаржаться на порушення зору та ураження очей. Зазвичай у пацієнтів спостерігається астигматизм та короткозорість, проте іноді виявляють далекозорість. Порушення положення кришталика в одному або обох очах (ектопія кришталика), спостерігається у 80% хворих. Виявити ці проблеми зі здоров’ям може офтальмолог (окуліст) з допомогою щілинної лампи (метод біомікроскопії). При синдромі Марфана ектопія кришталика переважно має суперотемпоральний характер (вгору та назовні), тоді як при подібному стані гомоцистеїнемії – інфероназальний (донизу та досередини). Іноді проблеми з зором виникають лише після виникнення порушень сполучної тканини, яке викликане розшаруванням сітківки. Ще однією з офтальмологічних проблем, пов’язаних із синдромом Марфана можна назвати ранню (у молодому віці) глаукому.

     Найбільш серйозними ознаками та симптомами хвороби Марфана, є порушення діяльності серцево-судинної системи. Надмірна втома, задишка, порушення ритму серця, тахікардія (прискорене серцебиття), стенокардія (яка супроводжується виникненням больових відчуттів у спині, плечі або руці) - це ті порушення, які спостерігаються при синдромі Марфана. Часто у пацієнтів, через порушення кровообігу кінцівки (руки, ноги) холодні. Причиною для подальших обстежень такого пацієнта можна назвати присутність шумів у серці, зміни на ЕКГ (електрокардіограма) або присутність симптомів стенокардії. Однією з причин регургітації (руху крові в напрямку протилежному до нормального), є пролапс аортального чи мітрального клапанів серця.
 

     Проте, основною ознакою для подальшого детального дослідження та вивчення захворювання є розширення і розшарування аорти або аневризма аорти (випинання стінки аорти). Проте, іноді, очевидних проблем з серцевою системою не спостерігається, але послаблення сполучної тканини (через кістозну дегенерацію середньої стінки аорти - медії) викликає аневризму або розшарування висхідної частини аорти, що потребує хірургічного лікування. Розшарування аорти часто супроводжується болями в спині або грудях, призводячи до виникнення відчуття надриву. Через порушення функціональності сполучної тканини (що є патогенетичним механізмом розвитку синдрому Марфана) збільшується частота випадків, при яких штучний мітральний клапан не приживається в організмі хворого. Саме тому, необхідно проявляти надзвичайну обережність при лікуванні клапанів серця. Перевагу слід надавати таким заходам, які спрямовані на відновлення функціональності хворого клапана, а не на негайну його заміну.

      Під час вагітності, у жінок з синдромом Марфана, навіть за відсутності видимих відхилень у роботі серцево-судинної системи, існує високий ризик розшарування аорти, що може призвести до летальних наслідків, навіть при вчасному лікуванні. Саме тому, якщо у жінки присутнє це захворювання, то перед зачаттям необхідно пройти ретельне дослідження та отримати консультацію лікаря. А під час самої вагітності кожні шість-десять тижнів потрібно проводити ехокардіографію для визначення діаметру аорти. У багатьох випадках можливі природні пологи без ускладнень, проте у більшості випадків у хворих із певним ступенем розширення аорти проводиться кесарський розтин. Природні пологи рекомендують лише після вичерпного медичного обстеження і оцінки усіх можливих ризиків.

Порушення з боку легень

     Хвороба Марфана є одним з чинників ризику для спонтанного виникнення пневмотораксу, при якому повітря виходить з легень і займає плевральну порожнину між грудною кліткою та легенями, внаслідок чого легені стискаються. Хворий пневмотораксом відчуває різкий біль у грудях, дихає часто і поверхнево, спостерігається виражена задишка. Часто проявляється блідість або синюшність шкірних покривів, зокрема обличчя (ціаноз). Якщо захворювання не лікувати, то воно може призвести до смерті хворого.
 

     Крім цього, синдром Марфана може бути пов'язаний з такими захворюваннями легень як апное уві сні (це припинення вентиляції легень під час сну, більш ніж на 10 секунд) та іншими ідіопатичними (із невстановленою причиною) обструктивними хворобами легень.

Вплив на центральну нервову систему

     Одним з наслідків хвороби Марфана, який може негативно вплинути на якість життя людини (хоча він не становить загрози життю) є дуральна ектазія. Це послаблення і розтягування твердої оболонки мозку, а точніше сполучної тканини дурального мішка – мембрани, яка огортає спинний мозок.

      Протягом тривалого часу симптоми дуальної ектазії (біль в попереку, в ногах, в області живота і тазу, інші неврологічні симптоми в нижніх кінцівках або головний біль) можуть не проявлятися. Або ж різко зникають, коли людина лежить на плоскій рівній поверхні на спині. При болях такого типу лікарі зазвичай призначають рентген поперекового відділу хребта, хоча, як правило дуральну ектазію неможливо помітити за допомогою рентгену на ранніх стадіях. Саме тому, погіршення симптомів та відсутність будь якої іншої причини болю створює необхідність проведення дослідження з допомогою магнітно резонансної томографії (МРТ) поперекового та крижового відділів хребта. Дуральну ектазію, яка спричинює такі симптоми буде добре видно на вертикальному зображенні МРТ. Вона матиме вигляд розширених відростків, які спрямовані до поперекових хребців. Інші неврологічні проблеми, пов’язані з синдромом Марфана – це дегенеративні захворювання між хребцевих дисків та кісток спини. Також синдром Марфана є важливим фактором який спричиняє розвиток дисфункції автономної нервової системи.

      Синдром Марфана викликається мутаціями в гені FBN1 (15 хромосома), який кодує глікопротеїн фібрілін-1, що є компонентом позаклітинного матриксу. Білок фібрілін-1 має важливе значення для правильного формування позаклітинного матриксу, відіграє певну роль при біогенезі та впливає на функціонування еластичних волокон. Крім того, позаклітинний матрикс забезпечує структурну цілісність сполучної тканини, та виконує роль резервуара для факторів росту (клас невеликих природних пептидів та білків, головною метою яких є стимулювання росту клітин). Еластинових волокон дуже багато в усьому організмі людини, але сконцентровані вони в основному в аорті, зв’язках, зокрема в цінновій зв’язці (особлива зв’язка, з допомогою якої кришталик прикріпляється до циліарного тіла), саме тому ці частини організму пошкоджуються при хворобі Марфана найбільше. Для вивчення механізму розвитку хвороби Марфана було взято так звану трансгенну мишу в організмі якої в єдиному екземплярі містився мутований фібрілін-1 (мутації були аналогічні тим, які відбуваються при зміні гена, що кодує цей глікопротеїн), що, як відомо, є причиною розвитку синдрому Марфана. Цей вид мишей дасть змогу вивчити патогенез синдрому Марфана, адже у них риси хвороби аналогічні людським. У мишей зниження нормального рівня фібріліну-1 призводить до розвитку розладів, які пов’язані з хворобою Марфана.
 

     Синдром Марфана суттєво впливає на трансформуючий фактор росту бета (TGF-β). Адже фібрілін-1, непрямо зв’язує неактивну форму TGF-β, ніби поглинаючи її, що в свою чергу призводить до зниження біологічної активності цього фактору. Відповідно до найпростішої схеми розвитку хвороби Марфана, можна припустити, що зниження рівня фібріліну-1 призводить збільшення кількості TGF-β через недостатнє його поглинання. І, хоча не доведено, що підвищення рівня TGF-β призводить до виникнення патологій, які пов’язані з синдромом Марфана, але, як відомо, внаслідок запальної реакції звільнення протеаз відбувається поступове погіршення функціональності еластинових волокон та інших компонентів позаклітинного матриксу.
 

     Достовірність даної гіпотези було підтверджено після відкриття подібного синдрому під назвою Синдром Лойса-Дітца (Syndrome Loeys-Dietz), який розвивається за участю гена TGF-βR2 (3 хромосома), що кодує рецептор до TGF-β. Через схожі клінічні риси ці два захворювання часто плутають між собою.

Діагностика

     Критерії, відповідно до яких діагностують хворобу Марфана були узгоджені на міжнародному рівні у 1996 році. Діагностика синдрому Марфана базується на історіях сімей та на поєднанні основних і другорядних ознак хвороби, які в сукупності рідкісні серед населення, але у поодинокому варіанті можуть проявлятися в окремої особи. Наприклад – 4 порушення з боку скелетно-м’язової системи поєднуються з патологіями інших органів (органів системи зору чи серцево-судинної системи) у однієї людини – що може бути ймовірною ознакою синдрому Марфана.
 

     Перераховані нижче ознаки можуть бути спричинені синдромом Марфана, або ж можуть виникнути у людей у яких будь-які порушення відсутні:

• аневризма аорти або її розшарування;
• арахнодактилія;
• гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ГЕРХ);
• двостулковий аортальний клапан;
• кісти;
• кістозний медіа некроз;
• дефекти перетинок серця;
• дуальна ектазія;
• рання катаракта;
• рання глаукома;
• ранній остеоартрит;
• ектопія кришталика;
• емфізема легень;
• колобома райдужної оболонки;
• плоскостопість;
• ріст – вище середнього;
• прискорене серцебиття;
• грижа;
• дисплазія суглобів;
• кіфоз (викривлення верхнього відділу хребта);
• пролабування клапанів серця;
• неправильний прикус;
• мікрогнатія (маленька нижня щелепа);
• пролапс мітрального клапана;
• міопія (короткозорість);
• обструктивні хвороби легень;
• остеопенія (знижена щільність кісткової тканини);
• лійковидне чи килевидне викривлення грудної клітки;
• пневмоторакс (колапс легень);
• відшарування сітківки;
• сколіоз;
• синдром апное;
• поява розтяжок без причини (не від вагітності, синдрому Кушинга або ожиріння);
• порушення росту зубів;
• вузьке, худе обличчя;
• артроз нижньощелепного суглоба.

Диференціальна діагностика

     Наступні захворювання мають схожі до синдрому Марфана ознаки і симптоми, а тому з ними слід диференціювати це захворювання:
 

• вроджені конрактурна арахнодактілія чи синдром Білса;
• синдром Елерса-Данло;
• гомоцистонурія;
• синдром Лойса-Дітца (Loeys-Dietz);
• MASS фенотип (відхилення, яке включає в себе пролапс мітрального клапана, скелетні аномалії і ділянки субатрофіі шкіри);
• синдром Шпрінтцена – Гольдберга;
• синдром Стіклера;
• множинна ендокринна неоплазія типу 2В (МЕН ІІ).
 

     На сьогодні ліків від синдрому Марфана не існує, проте за останні десятиліття тривалість життя з цим захворюванням значно зросла, а клінічні випробування, які проводяться спрямовані на отримання нових методів лікування і, на сьогодні, є досить багатообіцяючими. Синдром Марфана лікується в міру розвитку хвороби, але особливо важливим є профілактика захворювання, навіть для маленьких дітей, яка повинна бути спрямована на сповільнення розвитку аневризми аорти.

 

     Регулярні огляди у кардіолога необхідні для контролю за станом здоров'я серцевих клапанів та аорти. Мета лікування полягає в уповільненні процесів прогресування аневризми аорти і пошкодження серцевих клапанів шляхом фармакологічного усунення аритмій, зменшення частоти серцевих скорочень (для чого можуть бути використані напр. бета блокатори) і зниження кров'яного тиску. Для його мінімізації без зниження частоти серцевих скорочень, використовуються інгібітори АПФ і антагоністи рецепторів ангіотензину II (також відомі під назвою блокатори рецепторів ангіонтензину або сартани). Якщо діаметр розширення аорти стає суттєвим і розвивається аневризма аорти, то це може стати причиною розшарування або розриву аорти, або ж призводить до недостатності аортального чи іншого клапана. У такому випадку необхідно проводити операцію (можливим, є трансплантація аортального клапана або ж проведення процедур для збереження функціональності існуючого клапана). Хоча хірургічна пересадка аорти, як і будь-яка операція на судинах є досить серйозним завданням, проте більшість з них можна вважати успішними, якщо пацієнт добровільно вчасно погоджується на операцію.
 

      Операція в ситуації гострого розшарування аорти або її розриву є значно небезпечнішою і складнішою. Вчасним вважається проведення операції на аорті, якщо діаметр її кореня складає 50 мм, але кожен випадок унікальний і потребує детальної оцінки кваліфікованого кардіолога

На сьогоднішній день все більш поширеними стають операції, з допомогою яких здійснюється лікування клапанів. Також все поширенішими стають методи лікування  інших серцево-судинних захворювань (спадної аневризми грудної аорти та аневризми інших кровоносних судин). Саме тому, хворі на синдром Марфана сьогодні живуть довше, ніж раніше.
 

     Порушення діяльності скелетної системи та системи зору внаслідок впливу хвороби Марфана також серйозні, хоча й не є небезпечним для життя. Ці симптоми зазвичай лікуються у звичайному режимі, з допомогою різних видів болезаспокійливих засобів або міорелаксантів. Дуже важливою в такому випадку є робота фізіотерапевта, який застосовує TENS терапію (лікування струмом), ультразвук і різноманітні способи покращення діяльності скелетної системи, що здійснює вплив на ріст, довжину рук і тривалість життя. Фізіотерапевт може також допомогти поліпшити функціональність опорно рухової системи і зменшити травматизм у осіб з хворобою Марфана. Для корекції килеподібного чи лійкоподібного викривлення грудної клітки на заході застосовуються так звані «Nuss-процедури». Так, як дуже часто хвороба Марфана призводить до патологій хребта, то будь яке хірургічне втручання при здійсненні операції у пацієнта з синдромом Марфана потребує ретельного планування та детальної візуальної діагностики різноманітних відхилень сучасними методами.
 

      Лікування спонтанного пневмотораксу, залежить від об'єму повітря в плевральній порожнині і є унікальним для кожної хворої особи. Якщо пневмоторакс незначний, то його можна вилікувати без активного втручання протягом одного-двох тижнів. Якщо ж пневмоторакс постійно повторюється, то хворому може бути необхідне хірургічне втручання на грудній клітці. Для лікування пневмотораксу середнього розміру потрібно поставити грудний дренаж на декілька днів, звісно лікування повинно здійснюватися кваліфікованим лікарем.

Якщо ж пневмоторакс великий, то, ймовірно, буде надана швидка медична допомога, у вигляді невідкладної декомпресії.
 

      Після дослідження проведеного на мишах в лабораторних умовах було запропоновано припущення, що антагоніст рецепторів ангіотензину II лозартан, який, ймовірно, блокує активність TGF-бета, може уповільнити або зупинити розвиток аневризми аорти у хворих із синдромом Марфана. Для порівняння ефекту дії лозартану і атенололу на аорту хворих синдромом Марфана в 2007 році почалося масштабне клінічне випробування під егідою Національного інституту здоров’я (США; http://www.nih.gov/). діяльність якоого координується Університетом Джона Хопкінса (http://www.jhu.edu/).
 

     Також для допомоги людям з синдромом Марфана та членам їх сімей діють спеціалізовані клініки та медичні центри, проводяться генетичні консультації.

Епідеміологія

     Синдромом Марфана хворіють як чоловіки так і жінки, при цьому немає жодних етнічних чи географічних особливостей даного захворювання. Згідно з оцінками науковців одна людина з 3000-5000 осіб хворіє на синдром Марфана. Через аутосомно-домінантний характер захворювання кожен з батьків може передати дефектні гени дитині з ймовірністю 50%. Більшість людей із синдромом Марфана мають когось в родині, хто вже вражений цим захворюванням, а 15-30% всіх випадків пов’язані з новими генетичними мутаціями, які виникають у однієї дитини на 20000 новонароджених. Синдром Марфана - це приклад домінуючої негативної мутації і гаплонедостатності. Що спричинені змінною експресивністю, тоді як неповна пенетрантність на сьогодні не є добре задокументованою.

 

• Остін Карлайл, вокаліст хардкор-групи Of Mice & Men;

• Бредфорд Кокс, фронтмен гурту Deerhunter and Atlas Sound;

• Фло Хайман, срібна призерка Олімпійських ігор волейболу серед жінок (1984), раптово померла під час матчу через розшарування аорти;

• Джонатан Ларсон, автор і композитор мюзиклу «Оренда», помер від розшаруванням аорти напередодні прем’єри «Оренди» за межами Бродвею;

• Джоуі Рамон, співак панк-рок групи Ramones;

• Вінсент Щіавеллі, актор;

• сер Джон Тавенер, сучасний британський композитор.